Le récit commence par réduire la Terre à un point presque négligeable de la Galaxie. Ses habitants sont souvent malheureux et cherchent des solutions dans la circulation de l’argent, alors que ce n’est pas l’argent qui souffre. Une femme trouve un jour, dans un café, une idée qui pourrait changer cette situation, mais une catastrophe l’empêche de la transmettre. Le roman suit cette catastrophe et ses conséquences. Il suit aussi un livre, le Guide du voyageur galactique, ouvrage réputé malgré ses lacunes et ses erreurs, moins cher que son grand rival et muni d’un conseil immédiatement utilisable : ne pas paniquer.

La première catastrophe prend la forme modeste d’un bulldozer devant la maison d’Arthur Dent. Un projet de déviation menace son logement, et Arthur s’allonge dans la boue pour bloquer les travaux. Le conseil municipal prétend avoir rendu les plans accessibles depuis neuf mois. Arthur les a trouvés au fond d’un classeur fermé, dans des toilettes désaffectées. La procédure existe donc sur le papier, mais elle prive le principal intéressé de toute possibilité réelle d’agir. Le raisonnement de M. Prosser est aussi circulaire que son administration : il faut construire une déviation parce que c’est une déviation.

Ford Prefect, qu’Arthur croit originaire de Guildford, vient le chercher. Ford est en réalité un chercheur itinérant du Guide, arrivé près de Bételgeuse et bloqué sur Terre depuis quinze ans. Il persuade M. Prosser de prendre la place d’Arthur devant le bulldozer, puis entraîne son ami au pub. Il sait que des vaisseaux approchent et fait boire Arthur avant leur arrivée. Pendant qu’Arthur découvre que sa maison est effectivement démolie, les Vogons annoncent que la Terre va subir le même sort pour laisser passer une voie express spatiale.

Leur avis de démolition aurait, lui aussi, été affiché dans un bureau de planification, cette fois sur Alpha du Centaure. L’argument reprend presque mot pour mot la logique opposée à Arthur devant sa maison, mais à une échelle où aucune protestation humaine ne peut arrêter les travaux. La Terre est détruite. Ford et Arthur survivent grâce à un transfert à bord du vaisseau vogon, rendu possible par les cuisiniers dentrassis qui y travaillent. Arthur perd sa maison et sa planète le même jour. Le changement d’échelle fait rire, sans effacer ce que cette perte signifie pour lui.

À bord du vaisseau vogon, Ford fournit à Arthur de quoi récupérer après le transfert et lui montre le Guide sous forme de livre électronique. L’entrée consacrée à la Terre ne contient d’abord qu’un mot, « Harmless ». Ford l’a fait remplacer par « Mostly harmless », progrès dérisoire pour le seul Terrien qui puisse encore le lire. Le poisson Babel qu’il place dans l’oreille d’Arthur traduit les langues entendues. Le Guide lui consacre une explication biologique, puis une plaisanterie théologique et une conséquence moins heureuse : comprendre autrui n’a pas empêché les guerres entre espèces.

Le capitaine vogon découvre les deux passagers clandestins. Avant de les faire expulser, il leur inflige sa poésie, amplifiée par un équipement conçu pour en faire sentir chaque nuance. Arthur tente de sauver leur vie en complimentant le poème; Ford l’aide à improviser un commentaire critique, sans succès. Dans le couloir, Ford essaie ensuite d’amener leur garde à s’interroger sur son métier. Le garde reconnaît que ses journées sont médiocres, mais préfère poursuivre une carrière où crier et pousser des gens ouvre des perspectives de promotion. Arthur et Ford sont finalement jetés dans l’espace.

Le Guide indique que l’on peut survivre environ trente secondes dans le vide, tout en jugeant un sauvetage pendant ce délai presque impossible. Un vaisseau les recueille à la vingt-neuvième seconde. À son bord, les paysages et les corps traversent des transformations absurdes avant que la probabilité revienne à la normale : le Cœur en Or utilise un propulseur d’improbabilité infinie. Zaphod Beeblebrox, président galactique dont la fonction consiste surtout à attirer les regards, a volé ce prototype lors de sa présentation. Trillian veille sur le vaisseau; Marvin, un robot très intelligent et profondément déprimé, conduit les rescapés à la passerelle.

La rencontre relie de façon invraisemblable des histoires déjà croisées. Ford connaît Zaphod, son semi-cousin. Arthur reconnaît en lui l’homme qui, sous le nom de Phil, lui avait ravi l’attention d’une femme lors d’une fête terrestre. Cette femme est Trillian, autre survivante de la Terre, qui avait accepté de partir avec Zaphod. Leurs retrouvailles troublent l’équipage autant que les calculs du trajet : le vaisseau les a ramassés de lui-même pendant une phase d’improbabilité. Zaphod poursuit pourtant une destination précise, une planète légendaire cachée dans la nébuleuse de la Tête de Cheval : Magrathea.

Magrathea était célèbre pour fabriquer des planètes sur commande. Ses clients fortunés pouvaient obtenir un monde conforme à leurs goûts, jusqu’à la couleur de la mer ou à la durée du jour. Ford doute d’abord que cette industrie ait jamais existé; Zaphod insiste, sans pouvoir expliquer clairement ce qu’il cherche. En orbite, le paysage paraît mort, mais un ancien système automatique avertit l’équipage puis lance deux missiles. Personne ne sait piloter le Cœur en Or manuellement. Arthur active alors le propulseur d’improbabilité sans préparation, et les missiles deviennent un pot de pétunias et un cachalot.

Le vaisseau atterrit. Le cachalot, apparu quelques instants plus tôt, s’est écrasé et a ouvert un passage vers l’intérieur de la planète. Zaphod y entraîne Ford et Trillian, laissant Arthur à la surface avec Marvin. Dans les galeries, Zaphod avoue à Ford qu’il ne comprend pas entièrement ses propres décisions : il a voulu devenir président, voler le vaisseau et chercher Magrathea, mais soupçonne qu’une partie inaccessible de son esprit oriente ces projets. Une fermeture d’acier et du gaz interrompent leur échange. Le récit ne donne pas encore, à ce point, la raison définitive de sa quête.

Arthur rencontre séparément Slartibartfast, un vieil habitant de Magrathea. Celui-ci explique que les Magratheans ont dormi pendant cinq millions d’années pour traverser l’effondrement d’un marché devenu incapable d’acheter leurs planètes de luxe. Dans une gigantesque usine aménagée dans l’hyperespace, il révèle à Arthur que la Terre était l’une de leurs réalisations. Il évoque avec fierté les fjords de Norvège qu’il a dessinés, puis annonce que les commanditaires de la planète étaient des souris. La destruction s’est produite cinq minutes avant l’achèvement du projet; une nouvelle Terre est déjà en construction.

Cette révélation renverse plusieurs certitudes humaines. Les souris visibles dans les laboratoires n’étaient, selon Slartibartfast, que la présence apparente d’êtres hyperintelligents venus d’une autre dimension. Leur comportement dans les expériences guidait en réalité les observations des chercheurs humains. Le récit avait déjà indiqué que les dauphins connaissaient la destruction imminente de la Terre et avaient tenté d’avertir les hommes, qui prenaient leurs messages pour des tours amusants. Arthur apprend maintenant que les humains et leur planète formaient la matrice d’un ordinateur organique engagé dans un programme de recherche de dix millions d’années.

Slartibartfast remonte à l’origine de ce programme. Deux représentants d’une autre époque mettent en marche Pensées Profondes, ordinateur conçu pour répondre à la grande question de la vie, de l’Univers et du reste. La machine se présente comme la deuxième plus puissante qui puisse exister : elle annonce qu’un ordinateur plus grand viendra après elle. Deux philosophes protestent aussitôt. Ils craignent qu’une réponse vérifiable leur retire leur métier et revendiquent le droit de continuer à débattre dans l’incertitude. Pensées Profondes poursuit son calcul malgré eux, avec un délai de sept millions et demi d’années.

Arthur voit ensuite, grâce à un enregistrement de Magrathea, la journée où les descendants des programmeurs viennent recevoir le résultat. La cérémonie et l’attente ont une ampleur disproportionnée avec la simplicité annoncée de la réponse. La notice éditoriale fournie identifie cette réponse comme « 42 » et précise que la question qui lui donnerait un sens reste inconnue. Le chiffre devient comique parce qu’il répond formellement à une demande immense sans expliquer ce que les demandeurs ont réellement demandé. La puissance du calcul ne répare pas une question mal définie.

La Terre prend alors une place précise dans le récit : elle n’était pas seulement le domicile perdu d’Arthur, mais un dispositif destiné à poursuivre une recherche que la première réponse ne suffisait pas à éclairer. Cette fonction ne console pas Arthur. Slartibartfast regrette l’œuvre détruite, notamment ses côtes; les commanditaires regrettent un programme interrompu juste avant son terme; Arthur, lui, se souvient d’un monde où il vivait. Ces pertes se recoupent sans devenir équivalentes. Le roman ramène sans cesse les vastes explications galactiques à des besoins et des réactions ordinaires.

L’humour suit le même mouvement. Les avis affichés trop loin pour être consultés, le Guide utile malgré son manque de fiabilité, le robot doté d’une personnalité qu’il déteste et le vaisseau sauvé par un geste désespéré montrent des systèmes capables de fonctionner tout en échouant à servir ceux qui en dépendent. Le dossier de preuves s’interrompt pendant la scène où Pensées Profondes s’apprête à prononcer sa réponse. Il établit le chiffre 42 par la notice, mais ne documente pas la suite de cette scène ni le dénouement de l’expédition sur Magrathea. Le point à retenir ici est la tension déjà construite entre une réponse disponible et la recherche interrompue de sa question.